Градът, основан през ІV в. пр. Хр. в племенната територия на траките-синти, носи името на митичния герой Херакъл (Херкулес), който се смята за родоначалник на династията на древните македонски царе.

В древността Хераклея Синтика е основният град в североизточните предели на древното македонско царство. Оттук Александър Велики потегля на поход срещу съседни тракийски племена преди да завоюва огромната Персийска империя.

В средата на ІІ в. пр. Хр. Хераклея Синтика е покорена от римляните. Градът е покровителстван от самия Октавиан Август – основателят на Римската империя.

Първите разкопки са правени от проф. Атанас Милчев през 1958 г., но системни такива започват през 2007 г. под ръководството на проф. Людмил Вагалински и Исторически музей Петрич. При проведените археологически проучвания се установява, че градът е бил модерен и е имал интензивен социално-икономически и религиозно-културен живот.

Хераклея Синтика и днес впечатлява своите изследователи и посетители. Сградите са представлявали изящни постройки, а представителните сгради на античния град са били изградени, следвайки градоустройствен план съгласно принципите на Хиподамовата система.

В Хераклея Синтика всичко, което ще видите е такова, каквото са го оставили древните му обитатели. Откритията само се укрепват и консервират.

Едно от най-ранните свидетелства за Хераклея Синтика е на Тит Ливий, който изтъква, че местоположението ѝ е в племенните територии на племето синти – „Heraclea ex Sintis“. На друго място, изяснявайки въпроса за поделянето на Македония на четири части през 167 г. пр. Хр., той отбелязва, че в първата се включвала „… откъм запад отвъд Стримон – цяла Бисалтия с Хераклея, която наричат Синтике“. От това сведение става ясно, че Хераклея Синтика е била разположена на запад от река Стримон (Струма) и по смисъла на същото изложение, местонахождението на града е „над бисалтите“ – т.е. на север от тях, нагоре срещу течението на реката. Това сведение се подкрепя и от Диодор, който „поставя“ Хераклея в Синтика – на запад от Стримон и „над бисалтите“.
Тези сведения позволяват не само градът да се свърже с племенните територии на племето Синти от Елинистическата епоха, но и да се установи, че първоначално е носил името Синтике (Синтия).
За определяне на датата на основаване на Хераклея Синтика може да се използват откритията и наблюденията на българо-полската научна експедиция „Струма“ – публикувани от Мечислав Домарадски и българския археолог Юлия Божинова, която е проучвала елинистическия некропол на обекта. Те констатират, че възникването на града е към последната четвърт или към края на ІV век пр. Хр.
Божинова е склонна да свърже основаването на града с известието на Диодор, че Касандър заселил в 310 г. пр.н.е. 20 000 илирийски аутариати при планината Орбел (дн. Беласица). След действията на Касандър, обаче, районът р. Струма (заедно с тракийските синти и селището Синтия) бил обект на експанзия през ІІІ век пр. Хр. и от илирийските дардани и от страна на галски контингенти, и едва Филип Пети (221 – 179 г.) успял трайно да го включи в рамките на македонското царство. Може би точно след 212 г. пр. Хр. Синтике (Синтия) била преименувана от Филип V на Хераклея. В този смисъл, при Филип V и по-късно при Персей (179 – 168 г.), Хераклея Синтика била един от македонските полиси и част от съюзната държава, управлявана от последните представители на династията на Антигонидите. Монетите, откривани в м. Кожух при с. Рупите, са свидетелство за тези процеси.
След залеза на Хераклея Синтика градското оживление се мести в античния град при днешния Сандански.